文章| 药物疯狂近日,江苏恒瑞研发的CDK4/6抑制剂SHR-6390被列入CDE公开优先审评品种名单,有望成为该领域首个国内一类新药。 CDK4/6抑制剂、全球首个CDK4/6抑制剂palbociclib上市,取得2023年销售额突破50亿美元的辉煌战绩。那么,CDK4/6在CDK家族乃至整个细胞周期中到底有多重要呢?CDK4/6抑制剂的发展历史是怎样的呢?目前市场上有哪些CDK4/6 抑制剂?查看此手稿。 1. CDK4/6在细胞周期中的位置正常细胞周期包括DNA合成前期G1、合成期S、后期合成期G2和有丝分裂期M。细胞预防有三个主要检查点。异常复制由G1/S 检查点、G2/M 检查点和中期有丝分裂检查点引起。 G1/S检查点也称为起始点或限制点,是细胞内外各种信号整合的地方,使细胞要么开始第一轮增殖、分化、死亡,要么退出细胞周期。是否进入细胞周期。 G0阶段。细胞周期蛋白和CDK 之间的相互作用控制G1/S 检查点。当肿瘤细胞周期控制异常、生长因子表达异常或生长因子受体异常时,细胞会被刺激产生高水平的细胞周期蛋白D。 cyclin D 与CDK4/6 相互作用,导致抑癌基因Rb 过度磷酸化,介导细胞通过G1/S 检查点并成功进入S 期,促进细胞增殖。在某些肿瘤组织中,cyclin D的表达水平显着升高,从而扰乱G1/S检查点机制,从而促进肿瘤细胞增殖。通过抑制CDK4/6 活性,CDK4/6 抑制剂可阻止细胞从G1 期进展至S 期,减少肿瘤细胞系中的细胞增殖,并抑制异常细胞复制。 CDK4 和CDK6 具有71% 的氨基酸同源性,并且都可以结合cyclinD 的三种亚型(cyclinD1、cyclinD2 和cyclinD3)。在促有丝分裂信号的诱导下,cyclin D与CDK4/6结合形成复合物,促进抑癌基因Rb的磷酸化,并使转录因子E2F从Rb-E2F复合物中解离,导致基因转录激活。细胞增殖。预计从G1阶段推进到S阶段。 cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的持续激活可诱导肿瘤发生,并且在乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中观察到CDK4和CDK6的扩增。此外,多项研究发现CDK4/6抑制剂还可以通过阻断CDK4/LKB1相互作用来选择性抑制LKB1缺陷或突变的肺癌细胞,并且其抗肿瘤活性与Rb信号传导有关,进一步表明其不受限制。到传播途径。多项研究发现,CDK4/6抑制剂还可以与CDK4/6以外的几种蛋白质和脂质激酶相互作用。
图1.1 涉及CDK4/6的细胞周期
图片来源:欧洲药物化学杂志,doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.112531
2. CDK4/6抑制剂的发现和发展CDK的研究可以追溯到1985年,1992年发现了第一代CDK抑制剂flavopidol。确定了CDK的晶体结构,发现者因其对CDK和细胞周期蛋白认识的杰出贡献而荣获2001年诺贝尔生理学或医学奖。
图2.1 CDK4/6抑制剂的发现和开发历史
来源:Acta Pharmaceutica.doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.001 2015年,第一个CDK4/6抑制剂palbociclib获批上市(激素受体阳性、人表皮生长因子受体Ribociclib和abemaciclib随后获批)陆续上市(批准用于激素受体阳性HER-2的一线和晚期治疗)。 -阴性晚期乳腺癌);2023年,trilaciclib也获得FDA批准。
图2.2 选择性CDK4/6抑制剂的代表性化学结构
来源:制药学报doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.001
3. CDK4/6抑制剂已商品化
开发palbociclib的公司是辉瑞公司,该公司正在Onyx的许可下开发CDK4/6抑制剂palbociclib。在美国,2015年2月加速批准一线晚期乳腺癌,并批准与氟维司群联合用于治疗内分泌治疗后疾病进展的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌女性。延期至2023 年。2 月获得批准。2023年2020年3月,扩大与芳香酶抑制剂联合使用,2023年4月,FDA批准其用于治疗男性患者的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。该品种预计将于2023 年11 月在欧盟获得批准,于2023 年12 月在日本获得批准。此外,针对其他类型恶性肿瘤的临床研究正在进行中,包括乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病。在技术方面,美国和欧盟已经开发并推出了几种新剂型。
开发ribociclib 的公司是诺华公司,该公司与Astex Pharmaceuticals 合作研发。 Ribociclib于2023年3月在美国获批上市,2023年5月,FDA表示其与芳香酶抑制剂联合作为绝经后女性HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的一线治疗。 ribociclib片剂与来曲唑的联合治疗,ribociclib联合芳香酶抑制剂,预计在2023年作为一线治疗用于HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前/围绝经期或绝经后女性,预计将在2023年重新获得授权七月。该品种预计将于2023 年8 月在欧盟获得批准。此外,针对其他类型乳腺癌、畸胎瘤、神经内分泌肿瘤、子宫内膜癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等恶性肿瘤的临床效果也在研究中。
Abemaciclib 由礼来公司开发。 2023年10月,aveciclib在美国获批作为单药或与氟维司群联用用于HR阳性/HER2阴性晚期转移性乳腺癌的二线治疗。 FDA 于2023 年2 月。批准与芳香酶抑制剂联合作为HR 阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后女性的初始内分泌治疗。 Avechini 预计将于2023 年9 月在欧盟获得批准销售,并于2023 年11 月在日本获得批准销售。其他:乳腺癌、套细胞淋巴瘤、MCL、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、间皮瘤、头颈鳞状细胞癌、胃食管腺癌、胆管癌、神经胶质瘤和非小细胞癌的临床研究肺癌、胰腺癌等其他恶性肿瘤也在进展。
Trilaciclib由G1 Therapeutics(原G-Zero Therapeutics)开发,于2023年3月获得美国FDA批准上市。这是一种可以降低晚期小细胞肺癌患者接受某些类型化疗的风险的药物。它是一种抑制骨髓抑制频率的药物,是第一个被批准用于该适应症的CDK4/6 抑制剂。此外,针对TNBC、尿路上皮癌和NSCLC 等恶性肿瘤的临床研究正在进行中。 4.总结CDK4/6抑制剂的成功与激酶在细胞周期中的地位和作用密不可分。这可以有效地控制G1-to-S阶段过程与CDK4/6发育周期同时进行。六种抑制剂已经问世超过10年,其他亚型的开发期限比其他亚型要长得多,另外四种抑制剂的推出为该靶向药物奠定了坚实的基础,并且大部分解决方案已初步实施。满足临床需求。因此,在国产新药即将推广上市之际,如何更好地做出改变将值得更多关注。来源:1.https://finance.sina.com.cn/realstock/company/sh600276/nc.shtml2.欧洲药物化学杂志doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.1125313.Acta Pharmaceutica.doi.org/10.1016/j。 apsb.2023.05.0014.FDA官网5.CNKI信息
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