乳腺癌cdk46抑制剂副作用，cdk抑制剂 乳腺癌

01.乳腺癌流行病学

根据2023年GLOBOCAN统计报告，全球乳腺癌新发病例约为210万例，发病率为27.5/10万，占所有肿瘤类型发病率的11.6%。根据全球新增感染和死亡人数的比较判断，乳腺癌是全球女性癌症死亡的第一大原因，并且发病率和死亡率最高。从国内情况来看，预计2023年我国乳腺癌新发病例近36.8万例，5年无病生存率为85.5%。

图1 2023年全球新增癌症病例数，数据来源：GLOBOCAN 2023

根据分子诊断，乳腺癌可分为三类：HER2（人表皮生长因子受体2）阳性、ER/RP（雌激素受体；孕激素受体）阳性和HER2/ER/RP三阴性乳腺癌。 HR+/HER2-乳腺癌是最常见的类型，约占所有乳腺癌的70%。目前，CDK4/6抑制剂是乳腺癌领域的新兴产品，在治疗HR+/HER2-乳腺癌时能够显着延长生存期约2倍。

02. CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌的科学依据

具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）是哺乳动物细胞周期控制中的重要激酶。 CDK4 属于CDK 家族，是第一个被发现与三种D 型细胞周期蛋白结合并被酶促激活的细胞周期蛋白激酶1。 CDK6与CDK4关系密切，氨基酸同源性为71%，生化性质、结构和功能相似。被cyclin D激活后，CDK4和CDK6磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），导致其失活，从而诱导细胞周期从G1期过渡到S期3-4。

图2 CDK参与细胞有丝分裂的调节

CDK4/6抑制剂通过CDK4/6-Rb信号通路诱导细胞周期停滞，从而抑制细胞增殖。因此，阻断CDK4/6信号通路可以阻止肿瘤细胞的快速分裂。据报道，CDK4/6 信号通路的阻断包括抑制CDK4/6 活性、抑制细胞周期蛋白D 活性和抑制CDK2 活性。直接抑制细胞周期蛋白D 和CDK2 活性会导致显着的毒性和副作用。多项临床试验和市售药物的疗效证明，单独抑制CDK4/6活性是最佳选择。

03.市售药物：CDK4/6抑制剂三兄弟

迄今为止，三种CDK4/6 抑制剂已获批上市：Palbociclib、Ribocicib 和Abemaciclib（表1）。

表1 列出的CDK4/6抑制剂

耀都国雷咨询团队编辑分析

3.1 Palbociclib Palbociclib（palbociclib）由辉瑞公司开发，于2015年获批用于治疗绝经后妇女的雌激素受体阳性（ER+）和人表皮生长因子受体阴性（HER2-）晚期乳腺癌。批准的小分子CDK4/6 抑制剂。

Palbociclib 获得FDA 批准主要基于两项临床试验：CT00721409 (PALOMA-1) 和NCT01942135 (PALOMA-3)。 PALOMA-1：在一项针对既往未接受过全身治疗的ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中使用palbociclib 加来曲唑的随机、开放标签、多中心2 期研究中，bociclib：125 mg QD，来曲唑：2.5 mg ，n=84) 与对照组（安慰剂+ 来曲唑，2.5 mg QD，n=81）相比，中位无进展生存期(mPFS) 显着延长（20.2 个月vs 10.2 个月；HR=0.488；95%）CI 0.319-0.748 ，p=0.0004）。 PALOMA-3：一项国际、随机、双盲、平行、多中心III 期试验，针对接受辅助内分泌治疗的ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者进行Palbociclib 联合氟维司群治疗。 mPFS 显着延长（9.5 个月vs 4.6 个月；HR=0.461；95)%CI 0.360-0.591，p0.0001)5。

3.2 Abemaciclib abemaciclib 的批准主要基于三项临床试验。 MONARCH3 是一项多随机、双盲、安慰剂试验，将abemaciclib 与芳香酶抑制剂联合作为HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后患者的初始治疗。这是一项设施对照临床试验。 abemaciclib 组的中位无进展生存期(PFS) 为28.2 个月，客观缓解率(ORR) 为55.4%。安慰剂对照组的中位PFS 为14.8 个月，ORR 为40.2%。 MONARCH2 是一种治疗HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌的药物，氟维司群用于治疗HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受辅助或辅助治疗后疾病仍出现进展。这是一种随机安慰剂。 -对照、多中心研究，其中内分泌治疗临床试验（NCT02107703）。 abemaciclib 治疗组和安慰剂对照组的中位PFS 分别为16.4 个月和9.3 个月，ORR 分别为48.1% 和21.3%。 MONARCH1 是一项单组、开放标签、多中心临床研究(NCT02102490)，研究对象为HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，尽管接受内分泌治疗或一到两线化疗，但仍发生转移。研究人员估计，接受abemaciclib 治疗的患者的ORR 为19.7%，中位缓解持续时间(DOR) 为8.6 个月。一项独立审查发现，接受治疗的患者的ORR 为17.4%，中位DOR 为7.2 个月。

3.3 Ribociclib Ribociclib 的批准主要基于三项临床试验：在MONALEESA-2 试验(NCT01958021) 中，668 名患者被分为接受Kisqari 和来曲唑治疗的治疗组以及接受安慰剂和来曲唑治疗的对照组。 Kiscali 治疗组和安慰剂对照组之间的无进展生存期(PFS) 分析显示，Kiscali 治疗组和安慰剂对照组的肿瘤进展率分别为27.8% 和44.9%。对照组的中位PFS 为44.9%。治疗组的PFS 为14.7 个月（中期分析时，ribociclib 加来曲唑组中超过一半的患者存活且无病）。 ribociclib 治疗组和安慰剂对照组的总体缓解率(ORR) 分别为52.7% 和37.1%。在第二项MONALEESA-7 试验(NCT02278120) 中，患者被分为接受ribociclib 和NSAI、他莫昔芬和戈舍瑞林组，或安慰剂和NSAI 组，或他莫昔芬和戈舍瑞林组。两组的PFS 分析显示，ribociclib 治疗组和安慰剂对照组的肿瘤进展率分别为37.1% 和53.4%，中位PFS 分别为27.5 个月和13.8 个月。 ribociclib 治疗组和安慰剂对照组的ORR 分别为50.5% 和36.2%。在第三项MONALEESA-3 试验中，Ribociclib 治疗组和安慰剂对照组的中位PFS 分别为20.5 个月和12.8 个月，ORR 分别为20.9% 和28.7%7。

3.4 兄弟姐妹间治疗效果比较

礼来公司的abemaciclib是三兄弟中活性最高的，也是唯一一个经临床证明在不使用雌激素受体抑制剂的情况下单独使用时具有良好临床疗效的产品。 Palbociclib 和ribociclib 可以服用3 周，1 周后停药。从毒性和副作用来看，三者相似。毒性反应大多与靶点相关，如中性粒细胞减少、血小板减少、疲劳、腹泻等，但没有严重的副作用。从整体效果来看，三者表现相似（表2）

表2 palbociclib、abemaciclib、ribociclib治疗晚期乳腺癌疗效对比分析8

注：ABC、晚期乳腺癌、ABE、abemaciclib、CBR、临床受益率、NCRNPD、非甾体芳香酶抑制剂、PAL、palbociclib、PBO、安慰剂、PFS、无进展生存期、TAM、他莫昔芬。

04.CDK4/6市场表现

预计2023年全球CDK4/6抑制剂市场份额将达到60.196亿美元，2015-2023年五年平均年增长率为52.79%。其中，辉瑞Ibrance作为首款上市的CDK4/6抑制剂，具有显着的先发优势，预计到2023年全球销售额将达到近50亿美元，占据约80%的市场份额。（图3） 。 ）。

到2023年，诺华的Kisqal和礼来的Verzenio/Verzenios计划上市，2023年Kisqal的销售额同比增长率为104%，Verzenio/Verzenios的销售额同比增长率为127%。预期的。尽管如此，两家公司在推出前三年的总销售额约为Ibrance 同期的三分之一。这种销售趋势也完全支持了给药的两层估值模型（图4）。在新药研发的竞赛中，时间（上市顺序）和空间（上市药品数量）发挥着重要作用。

图3 CDK4/6抑制剂历年市场销售额，单位：百万美元。

数据来源：各公司年报，耀都咨询团队分析

图4 药物转运两阶段评价模型

05.前松一平：国内研发格局

截至2023年2月，全球有21个CDK4/6抑制剂正在研究和临床试验，其中11个属于我国一类新药，恒瑞是最早进入三期临床试验的。开发进度相似，均处于临床开发的第一阶段。其中，四个是从palbociclib 修改的，两个是从ribociclib 修改的，四个是从abemaciclib 修改的（表3）。因此，这些所谓的I类新药的临床表现基本上并不比现在的CDK4/更好。 6 抑制剂。此外，国内至少有六家仿制药企业正在开展等效性研究，包括齐鲁、正大天晴、南京先声东元药业等。今后，国产CDK4/6抑制剂恐怕还会像以前一样惨不忍睹。 毕竟，palbociclib在中国的核心专利将于2023年到期。

在CDK4/6抑制剂三兄弟palbociclib、abemaciclib和ribociclib中，palbociclib和abemaciclib预计很快就会进入中国，恒瑞至少是第四个药物。 palbociclib的核心国内专利预计将于2023年到期，即使根据专利期限补偿制度延长，也将于2025年到期。

至于目前处于I期临床试验的其他药物，能否在palbociclib专利到期之前上市，其实存在很大的疑问。而且从时间框架来看，即使这些一期药物在palbociclib专利到期之前上市，根据之前的两步药物过渡理论，它们也无法占领大部分市场。另外，来不及占领市场，必须面对仿制药对市场的冲击，进而集中采购。白菜价格战时代已经来临，但用新药（基本上是伪创新）的开发成本来与仿制药竞争，就像鸡蛋与鸡蛋竞争一样。花在新药上的钱预计将用于生产仿制药。最好还是省下钱去做点别的事。

表3 国内企业CDK4/6抑制剂申请信息

数据来源：尧都数据库

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参考：

1. Matsushime H, Ewen ME, Strom DK, Kato JY, HanksSK, Roussel MF, et al. 哺乳动物D 型G1 细胞周期蛋白变异催化亚基(p34PSK-J3/Cdk4) 的鉴定和表征，71 : 32334

2. Meyerson M, Harlow E. 新型细胞周期蛋白D 伴侣CDK6 的G1 激酶活性鉴定，Mol Cell Biol 1994, 14 : 2077 86。

3. VanArsdale T、Boshoff C、Arndt KT、Abraham RT，针对癌症治疗的细胞周期蛋白D-CDK4/6 轴的分子途径21 : 2905 10.3。

4. Dickson MA。癌症治疗的分子途径： CDK4 抑制剂20 : 3379 83

5.FDA数据库https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/207103s008lbl.pdf

6.FDA数据库https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/208855s000lbl.pdf

7. FDA 数据库https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/209092s001lbl。

8. Mahtani RL、Vogel CL，解决医生在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2 阴性晚期乳腺癌一线治疗中使用细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6 抑制剂的障碍，2023；11:513-。第524章