曹操军北方兵多，不善水战，于是将战船首尾并列成一字形。十月，孙刘联军在赤壁与曹操激战。这就是历史上著名的赤壁之战。黄盖采用佯装投降的策略，率领数十艘火船冲向曹操军。这时，正好刮起东南风，曹操的战船被烧毁，士兵死伤惨重。周瑜趁机出兵，大败曹操军，但曹操只能率余军北退。
周瑜、刘备率军追击曹操，未能追上。赤壁之战以孙刘联盟大胜告终。战后，刘备率军攻占荆州南部四州。公元209年12月，周瑜率军击败曹仁，攻占南润。与此同时，刘备担任荆州牧，开始统治荆州地区。公元210年，刘备向孙权请求租借北方四郡，在鲁肃的劝说下，孙权答应了刘备的请求，同年，周瑜、石燮率军投降孙权。
公元211年三月，曹操派钟馗攻打张鲁，刘璋惊慌，派人到荆州，请刘备入蜀。六月，马超、韩遂率十万大军进攻曹操，迅速攻占潼关。曹操得知此消息，率军前去救援，并用离婚之计迫使韩遂投降。随后击败马匹，率军占领西凉。公元212年正月，马超再次集兵讨伐曹操，又败归张鲁。
十一月，刘备、刘璋率军攻打刘璋，十二月攻克阜城，次年三月攻克明珠。他入蜀，相继攻克益州诸多郡县，成为益州之主。庞统攻打洛城时被流箭射死。公元214年，刘备军攻克洛城，围困成都。与此同时，马超在使者的劝说下投降了刘备，并共同围攻成都。最后，刘备离开城堡投降了刘备，刘备吞并益州后，势力大大增强。
公元215年4月，孙权派使者向刘备请求调任荆州，刘备拒绝。此后，孙、刘之间的矛盾逐渐激化。六月，孙权派吕蒙占领荆州南部三郡。七月，张鲁投降曹操，刘备惧怕曹操，派使者与孙权议和，割据荆州。
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