这是一篇关于非小细胞肺癌脑膜转移的深入研究的文章。
作者丨毛士奇
来源丨医学肿瘤频道
说起肺癌脑转移，想必大多数人都知道这一点。据统计，大约30%~50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会出现脑转移，其中10%的NSCLC患者会出现脑转移。发生转移。如果确诊，则存在脑转移。 EGFR突变的患者发生脑转移的机会增加。
对于小细胞肺癌患者来说，大约20%的患者在诊断时就已出现脑转移，相关死亡中尸检时脑转移的发生率高达80%。
那么，今天的重点是肺癌脑转移？
嗯，这只是答案的一半。如果脑转移瘤就像高速公路上的钉子，那么脑膜转移瘤就像挂在屋外的晾衣绳，不仅限制了你的速度，还限制了你的身高。
那么NSCLC脑膜转移到底是什么？
近日，美国Montefiore医学中心的陈海英教授在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表综述文章，总结了NSCLC脑膜转移的基本情况、诊断、治疗进展和尚存的挑战[6]。以此为鉴！
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自我报告：NSCLC 脑膜转移
软脑膜转移(LM)是指恶性细胞扩散至脑膜(包括软脑膜和蛛网膜)、蛛网膜下腔和其他脑脊液室[1, 2]。大约3-5% 的晚期非小细胞肺癌患者会发生脑膜转移[3]。
如果非小细胞肺癌患者出现头痛、恶心呕吐、视力障碍、精神异常、一侧肢体感觉异常或无力、癫痫、听力丧失或耳鸣等症状，则该患者可能患有脑部或脑膜转移瘤。你需要小心。
目前，随着新型分子靶向药物的不断研发，NSCLC脑膜转移瘤的预后虽然较差，但已有所改善，中位生存期从1-3个月延长至3-11个月[3-5]。然而，总体而言，肺癌脑膜转移的治疗状况仍然严峻，许多谜团仍然存在。
2
世界上最深的屏障是血脑屏障
我们都知道，脑膜转移瘤很难治疗，但一旦患者出现病情，能积极治疗的手段就非常有限，而围城外的人，都非常担心城内缺乏突破。
疼痛的原因在于血脑屏障。拥有十八般武艺却无法运用，比无才无德更令人担忧。
血脑屏障由连续的毛细血管内皮细胞层以及它们之间的紧密连接、基底层以及周细胞和星形胶质细胞的足底层组成[7]。药物进入和排出脑脊液的能力由流入和流出机制之间的平衡决定。
图1：血脑屏障转运机制
有效治疗脑膜转移瘤的关键在于脑脊液中的治疗药物浓度能否与全身血液浓度相匹配。
脑脊液中的药物浓度由血药浓度和药物渗入脑脊液的速率决定，不同的给药策略可以改变血药浓度。
药物穿透血脑屏障的能力可以通过化学修饰来提高，例如降低分子量、降低外排水平和增加亲脂性[8]。
AZD3759 是一种新型EGFR-TKI，经过化学修饰以避免外排转运蛋白的结合位点，从而产生令人印象深刻的100% 外显率，这已在许多临床前研究中得到证明。 AZD3759被发现在治疗EGFR突变和软脑膜转移的NSCLC方面非常有前景。
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脑膜转移：各种基因突变
先前的研究表明，中央转移瘤的遗传变化与原发肿瘤和其他转移瘤中的遗传变化不同。因此，如果我们想要开出合适的药物，达到更好的治疗效果，了解脑膜转移瘤基因突变的特点，是一个事半功倍的过程。
目前，脑脊液液体活检是获取脑膜转移瘤基因突变的可靠方法。脑脊液中ctDNA代表的中心样本的准确性远高于外周血ctDNA[10]。
事实上，事实证明，遗传变异存在一些差异，值得进一步关注。
在一项研究中，吉非替尼耐药后的28 次重复活检显示，中枢和外周区域EGFR T790M 突变的表达存在一致差异，其中中枢神经系统中的T790M 突变明显比颅外样本中的突变少。 8% 与55%；p0.01)[11]。
另一项针对多发转移的EGFR+ NSCLC 患者的研究表明，除中枢神经系统外，大多数转移病灶均可检测到T790M 突变[12, 13]。
最后，确实有研究表明脑脊液中MET扩增比EGFR T790M突变更频繁[14]。
这表明T790M 突变可能在MET 拷贝数增加和EGFR-TKI 耐药性增加后的脑膜转移中发挥重要作用。加强对基因突变的研究可能为非小细胞肺癌脑膜转移的治疗铺平道路。
四
诊断脑膜转移的金标准是什么？
脑膜转移的诊断需要对临床症状、脑脊液和影像学结果进行多重评估。
NSCLC脑膜转移患者通常出现多种临床症状，包括头痛、腰痛、颅神经麻痹、运动功能改变、恶心和呕吐。此外，感觉比平常更累是一种常见但经常被忽视的症状。
其中，脑脊液细胞学检查阳性是诊断的金标准，但由于该检查敏感性较低，建议至少采集10 mL脑脊液进行两次分析。
对于大脑和脊髓，钆增强磁共振是评估软脑膜转移的首选成像方式。应该指出的是，在对神经系统进行侵入性检查后，MRI 可能会给出假阳性结果。因此，腰椎穿刺前应进行磁共振检查。这也符合从非穿刺转为一般的诊疗理念。从侵入式检测到侵入式检测。
目前，诊断技术已得到很大发展，如原位杂交肿瘤标志物免疫荧光染色[15]和CellSearch技术[16-18]。脑脊液液体活检是检测软脑膜转移和基因变化的方法。这是一种非常有前途的监测治疗效果的方法。
五
脑膜转移治疗：曲折探索
目前，脑膜转移瘤的治疗尚未形成标准方案。《中国肺癌脑转移诊治专家共识》 [19]中提出的治疗目的是治疗转移性疾病，改善患者症状，提高生活质量，并最大限度地提高患者生存率。不幸的是，指南并没有区分实质转移和脑膜转移的治疗。
NCCN2023V1中枢神经系统肿瘤指南[20]建议，诊断为软脑膜转移的患者应首先进行评估并分组，包括KPS评分、神经系统症状、全身性疾病以及是否存在脑病。
预后不良组主要根据症状改善情况采取姑息支持治疗和放疗。
有利预后组主张更彻底的治疗，例如全脑放射治疗（WBRT）。
然而，程海英教授[6]表示，鉴于能够有效穿过血脑屏障的新型分子靶向药物的不断开发，该指南可能不再适用于NSCLC患者，特别是那些存在易感突变的患者。表明存在性别。针对这组患者的指南有待完善。
有效性评价主要考虑三个方面：
标准神经系统体检。
脑脊液细胞学或流式细胞术。
增强磁共振成像。
6
重点获取治疗方法
目前，NSCLC脑膜转移患者的预后很差。具体治疗包括全身或鞘内化疗和免疫治疗。综合治疗后患者的中位生存期约为4 至6 个月。治疗的主要目标是改善神经功能、延长患者生存期、提高患者生活质量。
有颅内高压症状的患者给予糖皮质激素和脱水药物以缓解症状。
1
全身或鞘内化疗
全身化疗可以延长患者的生存期。研究表明，使用顺铂、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇和培美曲塞等药物进行全身化疗可有效对抗脑膜转移。
鞘内化疗也能有效提高患者生存率，但目前可供鞘内化疗的药物较少，主要有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻替派等。
但多次鞘内注射大剂量化疗药物会造成严重的神经毒性，反复腰椎穿刺也增加了患者的心理负担，增加了脑膜炎和颅内感染的风险。另外，患者本身往往已是癌症晚期，处于体弱多病的状态，因此用药时需要考虑患者的生活质量。
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放射治疗
虽然放疗的目的是缩小转移灶并缓解症状，但放疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移灶，其临床疗效尚未得到研究。
此外，全脑和全脊髓放射治疗可能与严重的骨髓抑制有关，影响生存期的延长，并且可能与高死亡率相关，因此它仍然存在争议，并且在临床上很少使用。
3
分子靶向治疗
分子靶向治疗对于携带易感突变的NSCLC 患者具有明显的益处。
EGFR突变
一项回顾性研究[5]表明：
具有EGFR 突变的患者比具有野生型突变的患者更容易发生软脑膜转移（9.4% vs 1.7%；p0.001）。
使用EGFR-TKIs 治疗的患者比未使用TKI 治疗的患者生存期更长（10.0 个月vs 3.3 个月；p0.001）。
将EGFR-TKI 与WBRT 联合使用不会增加生存率。
EGFR-TKIs已经更新了几代，各种临床研究表明，不同的药物对脑膜转移患者表现出不同的治疗活性。然而，目前还没有选择抑制剂的标准流程。
目前正在进行一项多中心前瞻性观察研究（NCT02803619），旨在筛选预测生物标志物，帮助临床医生制定适当的基于EGFR-TKI 的治疗计划。
图2：程海英教授推荐的EGFR突变或ALK+NSCLC患者的诊疗流程
ALK重排/ROS1融合基因
大约30-50% 患有ALK 重排的非小细胞肺癌患者会发生中央转移，大约5% 的患者会发生脑膜转移[3,21]。抑制剂诱导的ALK+ 脑膜转移很少有报道。
尽管克唑替尼的中枢神经系统渗透性较差，但它也表现出优于标准化疗方案的中枢控制能力。
第二代药物色瑞替尼和艾乐替尼显着提高了中枢神经系统的渗透能力。
新型ALK 重排抑制剂的功效研究仍在进行中。
四
免疫疗法
免疫疗法，特别是PD-1/PD-L1 抗体，彻底改变了NSCLC 的治疗。
然而，由于这些抗体的分子量较大（>140 KDa），它们不能轻易穿过血脑屏障并激活全身免疫细胞，这可能会显着降低它们在NSCLC中心转移中的疗效。
然而，脉络膜的作用可以让外周免疫细胞和大分子侵入脑脊液和脑组织[21]。
另一方面，感染、肿瘤侵袭和炎症过程中血脑屏障通透性增加也会促进血脑屏障侵袭[7]。
研究报告了派姆单抗对非小细胞肺癌脑转移的疗效[24]，但其对软脑膜转移的疗效仍不清楚。
7
令人震惊的总结：不要忘记诊断和治疗
总的来说，NSCLC脑膜转移的治疗进展缓慢，方法有限，但本文整合了有价值的诊断和治疗内容，帮助大家更好地了解NSCLC脑膜转移，目的是帮助您应对。
例如，读完本文后您至少会了解以下内容：
脑膜转移瘤的诊断必须从临床症状、脑脊液检查和增强MRI三个方面考虑。
脑脊液液体活检是诊断和治疗脑膜转移瘤的有效方法。
全身或鞘内化疗、放疗、靶向治疗和支持治疗是治疗这些患者的主要方法，尽管免疫治疗也处于治疗的早期阶段，但其有效性仍有待进一步研究。
杰哥理发师
这不是一篇评论，而是一本微型教科书。我厌倦了学习，为什么不保存呢？
参考
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