可以根治幽门螺杆菌的药?，治疗胃里幽门螺杆菌的药物有哪些特效药

综述：早期胃癌切除术后根除幽门螺杆菌对异时性胃癌的预防作用

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概括

背景

局限于胃粘膜或粘膜下层的早期胃癌患者通常会出现严重的粘膜腺组织损失（腺萎缩），并且有很高的风险发展为后续（异时性）新的胃癌。幽门螺杆菌根除治疗对异时性胃癌组织学改善和预防的长期影响仍不清楚。

方法

在这项前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机试验中，470 名接受内镜切除早期胃癌或高级别腺瘤的患者接受了幽门螺杆菌抗生素根除治疗或安慰剂。两个主要结局是1 年随访或随后内窥镜检查中检测到的异时性胃癌的发生率以及3 年随访时小弯萎缩程度较基线的改善。

结果

修改后的意向治疗分析人群共有396 名患者（治疗组194 名患者，安慰剂组202 名患者）。在中位随访5.9 年期间，治疗组有14 名患者(7.2%) 发生异时性胃癌，安慰剂组有27 名患者(13.4%) 发生异时性胃癌（治疗组风险比0.50，95% 置信区间，0.26 至0.94；P=0.03)。在纳入组织学分析的亚组中的327 名患者中，治疗组中48.4% 的患者和安慰剂组中15.0% 的患者的小曲率萎缩等级较基线有所改善（P <0.001）。没有严重的不良事件，但治疗组中轻度不良事件更常见（42.0% vs. 10.2%，P

我们在韩国国家癌症中心进行了一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。所有患者在入组前均提供了书面知情同意书。本研究经国家癌症中心机构审查委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》 24 进行。独立的数据和安全监察委员会审查了试验的进展。

本研究由第一作者设计，由国家癌症中心资助。实验研究人员收集和分析数据。所有作者均证明数据和分析的准确性和完整性，并且试验遵循方案（方案和本文全文可在NEJM.org 上获取）。本文初稿由第一作者在共同作者的帮助下撰写，所有作者决定发表该文章。该试验需要在试验开始后入组，因此直到所有患者入组后才进行入组。

病人

年龄在18岁至75岁之间，经内镜活检确诊为早期胃癌或高级别腺瘤，经组织学鉴定，并计划行内镜切除术的患者。主要纳入标准包括当前幽门螺杆菌感染、内窥镜定位非溃疡性粘膜肿瘤以及计算机断层扫描未发现淋巴结或远处器官转移。排除标准包括复发性胃癌、既往幽门螺杆菌根除治疗史、低分化肾管腺癌或印戒细胞癌组织学、与抗生素治疗相关的严重副作用史，这些包括内镜切除术后需要额外的手术切除，11以及癌症住院治疗。团体前5年内的其他机关。

临床试验设计和治疗

在内镜切除之前，患者以1:1 的比例随机分配接受幽门螺杆菌根除治疗或安慰剂。分层因素是窦的基线组织学萎缩等级的严重程度。使用计算机生成的随机数以盲法进行随机化，并且对所有患者、初级医生、内窥镜医师、病理学家和统计学家隐瞒治疗状态。随机化后，如前所述进行内镜切除术25。内镜切除术后1 周内，患者开始接受指定的研究药物。

治疗组接受阿莫西林（1000毫克）、克拉霉素（500毫克）和质子泵抑制剂雷贝拉唑（10毫克），每天两次，持续7天。安慰剂组接受雷贝拉唑（10 毫克）和安慰剂片剂。两组均继续接受质子泵抑制剂治疗四个星期，以促进溃疡愈合。

参与者在3 个月、6 个月和1 年接受内窥镜评估，然后每6 个月或12 个月接受一次内窥镜评估，持续3 年，直到最后一位入组患者。对于失访或退出试验的患者，数据在最后一次内窥镜检查时进行了审查。出于伦理原因，如果从2015 年9 月开始在阻塞性内窥镜检查中检测到幽门螺杆菌感染，则进行为期10 天的质子泵抑制剂、铋、甲硝唑和四环素四联疗法。

评价

在基线、随机分组后3个月采集内镜活检标本，检测腺体萎缩和肠化生，并在36个月后，从胃窦小弯、胃体大弯处采集内镜活检标本。胃体。进行组织学评估。根据新悉尼系统胃炎分类标准26 ，腺萎缩和肠化生被分为不存在、轻度、中度或显着（分别为0、1、2 或3）。

通过对来自胃体大弯的标本进行快速尿素酶检测并对来自三个预定部位的活检标本进行赖特-吉姆萨染色来确定幽门螺杆菌感染状态。幽门螺杆菌感染通过任何阳性结果得到证实，但纳入标准的初步评估需要至少两个阳性结果。

WHO 分类系统用于胃癌的组织学分类27。根据维也纳分类28，腺瘤和癌症的诊断标准用于将胃肠道上皮病变分为五类（还有其他子类别）。低级别肿瘤、4 类高级别肿瘤和5 类侵袭性肿瘤（补充附录表S1，可在NEJM.org 上获取）。在我们的研究中，分类4.3（疑似浸润性癌）或更高级别被认为是明确的胃癌，而分类3 至4.2（原位癌）被认为是腺瘤。

结尾

这项研究评估了异时性胃癌（定义为随访1 年或随后内窥镜检查时检测到的胃癌）的发生率以及随访3 年期间小弯萎缩的相对发生率，获得了两个主要结果：发生率有所改善。至少提高一级。从基线来看。活检样本由研究病理学家进行盲目评估。

次要结局包括异时性腺瘤发生率和总生存率。总生存期定义为从研究药物治疗开始到任何原因死亡之日或2023 年6 月30 日的时间。

统计分析

使用两个主要结果变量来计算样本量。对于第一个主要结局，即异时性胃癌，我们假设该病的年发病率为3%。考虑到9 年的招募期和入组完成后的3 年随访期，每个研究组中的180 名患者提供了80% 的功效来检测治疗组中与安慰剂相比为0.50 的风险，然后我进行了计算。 比较。

第二个主要终点是组织学评估，每个研究组均包括157 名患者，检测结果为80%，以识别与安慰剂相比，治疗组小曲率萎缩至少有一级改善的患者。这个比例高于20%。 vs. 10%）。

我们按以下顺序考虑了两个主要结果。

第一个主要结果的双侧显着性水平为0.05。

如果组间差异显着，则以0.05 的双侧显着性水平检验第二个主要结果。由于计算两个主要结局，我们选择了更大的样本量，每组180名患者作为研究人群。

考虑到15% 的初始退出率（由于需要进行非治愈性内镜切除的额外手术）和额外10% 的失访，每组患者人数为235 人。没有计划进行中期分析。

所有分析均根据修改后的意向治疗原则进行。为了评估第一个主要结果，我们使用Kaplan-Meier 方法来估计异时癌症发病率曲线，并使用Cox 比例风险模型来估计风险比和95% 置信区间。为了研究第二个主要结果，我们使用二元逻辑回归模型来计算与基线相比的组织学改善的优势比。此外，Z 检验统计数据用于比较异时癌症病例数除以总累积住院时间。所有统计分析均使用SAS软件（版本9.4）和R软件（版本3.3.0）进行。

结果

病人

在2003 年8 月至2013 年3 月期间筛查的1,350 名患者中，共有470 名患者被随机分组（图1）。排除其中74名患者（包括内镜切除后接受额外手术的60名患者、未接受研究药物治疗的9名患者以及不符合其他纳入标准的5名患者）后，396人成为修正意向对象。 -治疗人群（治疗组194 名患者，安慰剂组202 名患者）。两组之间的人口统计学和肿瘤特征相似（补充附录表1和表S2）。为了进行组织学分析，我们纳入了327 名在3 年随访时接受内镜活检的患者。

图1. 入组、随机化和随访

在改良的意向治疗人群中评估一年随访后异时性胃癌的发生率（第一个主要终点）。对于第二个主要终点（3 年随访时小曲率萎缩等级较基线的改善），仅将在3 年随访时获得的活检标本提交进行组织学分析。

表1. 患者和肿瘤的基线特征*

*正负值代表平均值SD。

如果一级亲属被诊断患有胃癌，则认为有胃癌家族史。

症状包括与胃食管反流病和非溃疡引起的轻度消化不良相关的症状。

肿瘤部位根据日本胃癌分类进行分类。

根据WHO 标准确定肿瘤的组织学分类。

对于初始并发肿瘤的患者，仅列出主要肿瘤特征。根据肿瘤深度（粘膜下浸润）、肿瘤组织学分类（腺癌）和肿瘤大小的优先顺序选择原发肿瘤。

**使用新的悉尼系统评估萎缩和肠化生。在某些患者中，无法评估萎缩或肠化生的程度。

主要成果的跟踪将于2015 年9 月至2023 年6 月结束。中位随访时间为5.9 年（四分位数范围，4.0-8.2 年，最长12.9 年）。

主要结局

我们依次分析了两个主要结果。在第一项主要结果分析中，在中位随访5.9 年期间，治疗组194 名患者中有14 名(7.2%) 和安慰剂组202 名患者中有27 名(13.4%) 罹患异时性胃癌。治疗组风险比，0.50；95% 置信区间[CI]，0.26 至0.94（图2）。异时性胃癌患者特征的比较显示，与治疗组患者相比，安慰剂组患者在诊断时平均更年轻，接受手术治疗的频率也更高（补充附录表S3）。

图2. 异时性胃癌发病率的Kaplan-Meier 分析。

我们列出了两个研究组内镜切除术后一年开始的异时性胃癌的累积发病率。在中位随访5.9 年期间，治疗组194 名患者中有14 名(7.2%) 和安慰剂组202 名患者中有27 名(13.4%) 发展为异时性胃癌。

由于第一个主要结局在各组之间存在显着差异，因此使用3 年随访时获得的活检标本对327 名患者的第二个主要结局进行了分析（图1）。与安慰剂组相比，治疗组中胃小弯萎缩程度改善的患者比例较高（48.4% vs. 15.0%，P

此外，与安慰剂组相比，治疗组同一部位肠化分级改善的患者比例也较高（36.6% vs. 18.3%，P

在对针对胃癌高危患者群体（包括接受内窥镜治疗的患者）的论文进行的系统回顾中，研究人员发现，回顾性队列研究主要表明，幽门螺杆菌治疗可将风险降低约54%。该研究是基于29 进行的。在一项开放标签随机试验中，Fukase 等人16 报告称，幽门螺杆菌治疗后风险显着降低，优势比为0.353。 Choi 等人17（与我们的研究小组无关）也发现根除治疗可能会降低风险，尽管由于缺乏统计学意义而得出阴性结论（P=0.15）（观察组中有17 例异时性癌，观察组有10 例异时性癌）。比较根除组）。在我们的试验中，与安慰剂组相比，治疗组异时性癌症的发生率大约降低50%，这一结果与之前的系统评价和开放标签研究一致16 , 17 , 29 。我们试验的一个重要优势是中位随访期比之前的试验更长（5.9 年vs. <3 年）。一项回顾性队列研究表明，幽门螺杆菌治疗对异时性癌症的保护作用在随访5 年以上后消失19。我们的异时性癌症发病率Kaplan-Meier 曲线强调了长期随访的重要性，因为发病率曲线在随机化3 年后开始出现分歧。

与之前的试验不同的是，最初被遗漏但在治疗后一年内发现的同期胃癌患者被排除在外。之前试验的卡普兰-迈耶曲线表明，发病率的总体差异可能是由于同时癌症检测的差异造成的。幽门螺杆菌治疗后，小型同步癌症可能会缓慢生长或消退，但这些假设需要进行检验。当我们在试验中比较异时性癌症的特征时，我们发现安慰剂组比治疗组癌症发生的年龄更小，并且需要手术的频率更高。我们推测，幽门螺杆菌感染的胃粘膜的持续炎症促进了癌变，也促进了肿瘤的生长和侵袭。根除幽门螺杆菌可以降低异时性胃癌的风险，但并不能完全根除。因此，包括特定基因异常甲基化在内的分子标记可能有助于在成功根除病毒后识别高危患者。

组织学变化的荟萃分析表明，幽门螺杆菌的根除与腺体萎缩等级的改善相关，这与我们的结果一致33,34。我们的数据还表明胃肠道化生的分级可能会得到改善。然而，这种改善与之前的研究结果不一致，可能是由于观察期和基线组织学严重程度的差异所致33 – 35 。

然而，幽门螺杆菌治疗并不影响随后的胃腺瘤发生率或总生存率。在一项小型回顾性研究中，与未接受幽门螺杆菌根除治疗的患者相比，接受幽门螺杆菌根除治疗的患者发生异时性腺瘤的风险显着降低（4.7% vs. 11.4%）36。对无症状个体的研究荟萃分析表明，接受幽门螺杆菌治疗的患者的死亡风险比未接受幽门螺杆菌治疗的患者高9% 37。数据表明，与胃癌无关的原因导致的死亡人数增加可能掩盖了接受幽门螺杆菌治疗的患者胃癌死亡人数的减少。然而，我们的试验没有发现各组之间的死亡风险存在显着差异。先前的一项研究发现，根除幽门螺杆菌并不影响接受胃癌次全切除术的患者的总体死亡率38 。

我们的研究中异时性胃癌发病的风险比（0.50）高于之前的研究（0.339） 16 。一种可能的解释是，我们的试验并未证实幽门螺杆菌已被根除，并且由于试验可行性和对维持失明的担忧，我们没有为根除失败的患者提供挽救治疗。在我们的试验中，治疗方案并不理想，因为韩国普遍存在克拉霉素耐药性（>20%）39。我们的研究设计预测，治疗组中20% 的患者根除幽门螺杆菌将失败，这将使风险比转向无效假设，即幽门螺杆菌治疗不会降低胃癌发病率，因此，它可能不会影响我们的研究。结论。治疗后幽门螺杆菌状态的补充分析风险比低得多（0.32）。该风险比可能更好地反映现实世界的情况，因为如果根除失败，建议进行挽救治疗5,6。

我们的尝试有一些局限性。首先，这项研究是在单一中心进行的，因为内镜切除术是一项技术要求很高的手术。然而，我们的结论与胃癌预防相关，也可能对东亚国家和其他高发地区产生影响。其次，我们的研究包括在内镜活检中难以与分化良好的管状腺癌区分的高级别腺瘤患者。然而，主要结果变量仅限于胃腺癌。最后，我们的研究设计包括安慰剂组，这可能会引发伦理问题。在我们的试验结束时，韩国国民健康保险系统不包括早期胃癌内镜治疗后幽门螺杆菌根除治疗的报销。在我们的试验中，我们评估了最后一次随访时幽门螺杆菌的感染状况，并向残留感染的患者提供挽救性根除治疗。

总之，与接受安慰剂的患者相比，接受幽门螺杆菌治疗的早期胃癌患者异时性胃癌的发生率较低，腺体萎缩等级较基线有较大改善。

得到韩国国家癌症中心的赠款（0310050、0410450、0610080、0910100、1210230、1310280 和1610180）的支持。

作者提供的披露表格可与本文全文一起在NEJM.org 上获取。

没有报告与本文相关的潜在利益冲突。

参与研究的患者及其家属，以及数据和安全监测委员会成员（盆唐首尔国立大学医院的Dong Ho Lee、高丽大学的Jae Won Lee 和建国大学医学院的Hye Seung Han）将感激不尽。外部病理学家（Jun Mi Kim，仁荷大学医学院，Kim Hee Sung，中央大学医学院，Kim Baek Hee，高丽大学九老医院，高丽大学医学院） 病理标准由Sang Gyun 提供；大学医学院的Kim，蔚山大学医学院牙山医疗中心的Ho June Song，以及国家癌症研究中心的Eun Kyung Hon 和Weon Seo Park。审判。

译者：时代变了，专业翻译

校准：侯海燕，NEJM Medical Frontiers

作者信息Choi Il-joo, MD, Kook-Myung-chul, MD, Kim Young-il, MD, Cho Soo-jung, MD, Lee Jeong-yul, MD, Jang-Kyo Kim, MD, Boram Park, MD, Byung-ho Nam 博士，胃癌中心（I.J.C.M.-C.K.Y.-I.K.S.-J.C.J.Y.L.C.G.K.）和国立癌症中心研究所（B.P.B.-H.N.）生物识别研究部（ B.P.B.-H.N.) )，请将转载请求发送给韩国高阳市国家癌症中心胃癌中心Choi 博士。 -ro, Ilsandong-gu, Goyang 10408, 韩国，或cij1224@ncc.re.kr。

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