文| 《中国科学报》 见习记者姜庆玲为了只开一把锁，减少副作用，传统药物一般采用“一分子、一靶点、一病治”的理念进行研发。中国科学院分子与细胞科学卓越中心研究员王胜与上海科技大学iHuman研究院程建军研究员、上海大学徐华强研究员合作科学技术。中国科学院药物研究所正在尝试打造一把“万能钥匙”。他们提出了一种基于可变形骨骼化学信息学方法（FSCA）设计多靶点、多效药物——的新方法。这为复杂精神疾病的药物开发开辟了新途径。相关研究成果近日在线发表（《细胞》）。
寻找精神疾病治疗的“万能钥匙” 在中枢神经系统疾病治疗领域，该病病因复杂、症状广泛，传统的单靶点药物难以满足患者需求。因此，开发能够同时作用于多个靶点的药物非常重要。血清素2A 和血清素1A 受体是许多精神疾病药物的主要靶标。另一方面，5-羟色胺2A受体抑制剂在缓解与精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病相关的精神病症状方面显示出显着的临床疗效，但无法减缓患者认知能力下降的进展。另一方面，5-羟色胺1A受体激动剂可能会改善阿尔茨海默病患者的谵妄症状。在精神分裂症的治疗中，两种药物联合使用可以改善谵妄和某些认知功能。在初步研究中，王胜团队发现了一种药物，可以有效减轻精神分裂症症状，且不会加速认知能力下降。基于此，团队寻求设计一种新策略，以获得不同受体分子的“万能钥匙”。论文通讯作者王胜指出，简单地一次性组合不同化合物的策略并不可行。另一方面，精神药物的作用靶点往往位于受体内部，药物分子结合的空间非常狭窄，用一把由多个组成的“大钥匙”根本不可能解开关键。你不能。药物分子经常相互作用，引起不可预测的副作用。在前期研究的基础上，王胜团队与程建军团队、徐华强团队开展密切合作，通过整合技术手段、多靶点药物开展化学信息学、结构生物学、细胞功能与行为等多学科研究。分子被鉴定。药理。我们设计了所需的通用可变形支架，并提出了一种新的多靶点、多功能活性药物设计概念——FSCA。 “得益于结构生物学的最新进展和发展，我们现在知道了许多靶点和受体结合位点的结构，使我们能够有针对性地找到感兴趣的化合物。”我借用了王胜的概念。 ”此骸骨曰：“北明时，有鱼，其名鲲，化作鸟，其名鹏，如鲲潜入海中，飞翔于天。 ”他解释道。基于可变形骨骼设计了多个靶点，它像鲲鹏一样，可以以不同的形态和姿势与不同的受体靶点结合，从而缓解精神疾病的症状。 ”
如何设计下一代多靶点药物回顾药物发现的历史，我们发现很多早期的药物都是偶然发现的，或者是对原有分子的结构做了一些改变，然后应用到临床我做到了。一步一步来。 “这项研究的主要目的是回答如何设计下一代多靶点药物的问题。”王沉表示，生命科学和药物设计最终都是基于通用原理。如下。这意味着可以通过寻找构成“关键”变量的可变骨架来设计多个目标化合物。王胜表示，研究团队筛选了庞大的化合物库，获得了10个符合标准的分子支架，发现其中7个可以实现“动态可调”的功能。在此基础上，利用其中一个支架结构，基于FSCA方法和血清素1A和2A受体，设计了具有代表性的多靶点分子IHCH-7179。使用冷冻电子显微镜进行的结构分析表明，当IHCH-7179 与血清素2A 受体结合时，它会“向下弯曲”并深入到口袋中，抑制此类受体的活性，从而促进精神病患者的躁狂和精神病。已证实它可以抑制幻觉症状。当与血清素1A 受体结合时，IHCH-7179“向上伸展”。此外，我们在模拟精神分裂症和痴呆症的各种临床前动物模型中进行了实验，发现IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体和抑制血清素1A受体来抑制小鼠的谵妄症状，他们发现激活该药物可以改善精神分裂症小鼠的认知功能。和痴呆症。这些结果表明IHCH-7179具有用于治疗多种中枢神经系统疾病的潜力，有望成为一种新的多靶点、多用途药物。 “医学研究是一个系统工程。这项研究的重要性在于它提出了一种根据靶点有意设计中枢神经系统药物的新概念，”论文通讯作者徐华强说，“就是这样。”强调。 “研发，这是一个新的开始，未来也可能应用于更多的神经感受器以及其他疾病的治疗。”王胜说。该团队利用该方法设计的新药《逍遥游》预计今年进入临床阶段。相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.034
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