制作：科普中国
制作人：徐培波（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心）
出品单位：中国科学院计算机网络信息中心
1487年的一个安静的夜晚，达芬奇只睡了半个小时，但他仍然精力充沛，因为他即将完成一项期待已久的实验：找到我所做的地方。灵魂”。
他的实验对象是一只青蛙。他最初希望成为罗马历史学家李维所描述的“最快死于两耳之间的颈部刺伤的人”。给了大象。 “但是大象太大了，我们不知道什么时候才能创造出与它们体型一样大小的实验性雌性大象。”根据罗马军事作家Vegetius（《罗马军制论》）的详细描述，他.我能够轻松地创造出适合青蛙的雌性。
在实验过程中，选择脊髓作为损伤部位不仅是出于好奇，还因为它的“生成能力”。他回忆起柏拉图在《蒂迈欧篇》中如何描述脊髓，并推测那里一定隐藏着某种东西。这就是生命和灵魂的秘密。几个小时后，当达芬奇准备再次小睡时，他兴奋地记录下了今天的实验结果。如果脊髓受损，青蛙很快就会抽搐并死亡。 \\\’
这幅红色粉笔肖像画于1512年至1515年左右，被广泛认为是达芬奇的自画像原作。他是意大利文艺复兴时期的博学者，与米开朗基罗、拉斐尔并称为文艺复兴三大大师之一。 （图片来源：totalhistory.com）
达芬奇手绘的青蛙脊柱图，大脑和脊髓被刺穿。左上图是脊髓穿过颅底和枕骨大孔的分解图。沿着脊髓的书写被标记为“运动力”（翻译）。脊髓的左侧有镜像文字，达芬奇经常使用，右侧有“触摸、运动原因、神经起源、动物通道”，很少按照通常的方向书写。该图的底行显示了腿部、手臂和骨骼的周围神经[1]。
这个实验的结果超出了达芬奇的预期，因为按照当时的传统观点，头、心脏和肝脏被认为是生命和灵魂的基础。然而，达芬奇甚至发现这些器官都被切除了。动物不能立即被杀死。
通过这种方式，第一个有记录的脑脊髓穿刺实验者列奥纳多·达·芬奇相信他已经发现了动物的“运动和生命的基础”。尽管他对“灵魂”的探索仍在继续，但这位文艺复兴时期的艺术家和科学家对大脑的探索解放了人们对大脑、运动和生命的无知认识。
在你出生之前你就可以参加不同的运动
我们经常听到这样的口号：“生命在于运动”。该词源于法国启蒙思想家伏尔泰。以已故伟人的名字命名的习俗已变得普遍，但体育运动却出现在生命之初。在胎儿生命的早期，我们就已经能够进行各种动作。最常见的行为是胎儿顽皮地踢妈妈的肚子。
有趣的是，这些早期行为并不是灵长类动物所独有的，鸟类在胎儿时期也能移动和唱歌。研究表明，蛋壳内频繁发出吱吱声或咔哒声可以加速孵化过程[2]。
手掌抓握反射是人类早期运动行为的典型例子。当你用手指触摸宝宝的手掌时，宝宝的手会立即弯曲手指并抓住它。握紧后，您还可以稍微抬起宝宝。不要低估这种握手反射。我们的祖先还在树上，就依靠这种被动技能来增加生存机会。
手掌反射（https://makeagif.com/gif/palmar-grasp-reflex-c5rYzR Position=2）
运动行为就像神经系统一样，是在发育过程中逐渐形成和完善的。由于胚胎和成年阶段的环境不同，每种动物都会分阶段适应其特定的环境。手掌抓握反射通常出现在0至3个月大的婴儿期。同样，当你轻轻触摸婴儿的脸颊或嘴唇时，他们会眯起眼睛，转向你的手指，并做出吸吮动作。确保成功哺乳的进食反射。但如果你这样捉弄一个五岁的孩子，天知道你的手会发生什么。
觅食反射（https://makeagif.com/gif/rooting-reflex-GFTJtP）
除了这些简单的反射之外，更复杂的运动行为的建立还依赖于简单神经回路的发育、形成和最终整合的过程。 20 年代，美国解剖学家Coghill 用蝾螈来研究神经肌肉系统的发育过程[3]。结合现有的解剖学和仔细观察，科吉尔发现蝾螈的早期运动分为四个阶段。第二阶段是颈部向一侧弯曲，第二阶段是盘绕阶段，第三阶段是“S”阶段，最后是游泳阶段。
图片说明：蝾螈胚胎的行为发育过程。从简单的单侧弯曲到最终复杂的游泳运动，整个过程需要多种类型神经元的发育和形成以及简单电路的建立和整合[3]。
这种游泳回路的建立依赖于在前反射期支配皮肤和肌肉的感觉和运动神经元。当弯曲发生时，有一种中间神经元将感觉神经元与运动神经元连接起来，从而使一个神经元的感觉通路与另一个运动神经元的运动通路进行通信。这种类型的神经元仅在弯曲和卷曲阶段在脊髓前部和后脑中产生，因此来自皮肤的刺激信号通过同侧的感觉通路向上传播，导致中间神经元穿过蝾螈的颈部并刺激另一侧的运动神经，最终导致蝾螈的颈部弯曲。信号继续传到这一侧，与脊髓后部相连的身体部位的运动神经元做出反应，导致蝾螈的整个身体变得卷曲。随着发育的进行，与身体两侧进行交流的中间神经元逐渐生成并添加到脊髓的后端，使得美西螈对刺激的反应更加灵敏，并能够在有节奏的反应下控制自己的身体。
你脑子有问题吗？去锻炼
随着个体的成长和发展，运动行为逐渐变得更加复杂和多样化，例如唱歌、跳舞或打篮球。有些人出于兴趣而进行不同类型的锻炼，而另一些人则是为了保持健康。此外，我们经常忽视的是运动对大脑健康的影响。
1978 年，Spiruduso 和Clifford 分别为年轻和老年网球运动员、跑步者和久坐的人管理简单的任务，例如决策和锻炼时间。 [4]结果显示，年长的职业运动员比久坐的老年人表现更好，但更接近久坐的年轻人。随后，通过人类行为研究和实验也得到了类似的结果，表明运动可以改善老年人的认知功能[5]。
那么运动会影响大脑的哪些区域呢？
该领域的进一步研究正在进行中，以检查运动对海马体的影响。海马体位于颞叶内部，因其弯曲形状酷似海马而得名。海马体控制记忆和空间意识等认知功能，对运动和大脑健康感兴趣的研究人员将注意力集中在海马体上[6]。
图片来源：wikipedia
脑源性神经营养因子（BDNF）支持许多神经元的功能和存活，同时，多项研究表明大脑中BDNF 的产生受到神经活动的调节[7]。 BDNF 的产生情况如何？产生的BDNF 是否改善大脑环境？
1995年，Neeper等人让大鼠进行夜行轮测试，检测了大脑各区域的BDNF mRNA表达水平，发现海马锥体神经元中BDNF mRNA显着升高，发现自己受到了控制。 ]。同时，研究人员还发现BDNF mRNA水平与人们每晚跑步的距离有很强的正相关性。运动组的12 只老鼠中，有一只懒惰的老鼠没有跑步，但毫不奇怪，它的BDNF mRNA 水平与对照组相当。
那么BDNF是如何改善大脑环境的呢？
随后的一系列实验发现BDNF在神经元存活、神经发生、突触形成和突触可塑性中发挥着重要作用[9]。但是运动会激活哪些生化途径，并且运动会诱导BDNF 表达吗？ 2013年，包括Wrann及其同事在内的研究人员发现，耐力运动会诱导小鼠海马体中ERR、PGC-1、FNDC5和BDNF等基因的表达[10]。 FNDC5 是一种运动诱导的肌肉蛋白，也是鸢尾素的前体蛋白。研究人员发现，当将腺病毒静脉注射到小鼠体内时，FNDC5的过度表达或敲低分别会增加或下调BDNF的表达水平。然而，用BDNF 处理的原代海马神经元中的FNDC5 表达受到抑制，揭示了FNDC5/BDNF 反馈回路。
海马区调节运动诱导的Bdnf基因表达的生化通路[11]。红色箭头途径：运动通过未知途径增加海马神经元中PGC-1 的表达，这也会触发其结合伙伴ERR 的表达，从而增加FNDC5 的表达。 I 型膜蛋白被水解，产物运动因子(EF) 被释放到细胞外基质中，在细胞外基质中与其受体结合并以自分泌或旁分泌模式激活未识别的信号级联，从而导致Bdnf 的表达。绿色箭头途径：EF 也在肌肉中产生并在全身循环。蓝色箭头通路：循环运动因子EF可能激活海马神经元PGC-1的表达，从而增加FNDC5的表达，形成EF放大环。
除了ERR/PGC-1FNDC5BDNF通路外，许多研究表明BDNF还可能激活mTOR通路，该通路在树突棘生成、轴突再生和过程传递中发挥重要作用[12]。最近的研究还表明，体育锻炼可以通过激活mTOR 通路来改善学习和记忆[13]。
除了长期运动之外，一些研究人员还担心短期剧烈运动对大脑环境的影响，结果表明短期运动可能会改善突触功能[14]。
锻炼可能仍然是“良药”
科学家们对运动改善大脑健康的机制如此兴奋的一个重要原因是，如果我们能够阐明其作用机制，我们将能够通过运动改善患病的大脑环境，预防和治疗神经退行性疾病患者，并改善大脑健康。改善大脑健康，因为拯救是值得的。值得在此基础上进行更详细的研究并开发临床疗法。
海马体负责学习和记忆等大脑认知功能，是阿尔茨海默病和抑郁症患者受影响严重的大脑区域之一。既然运动可以改善正常小鼠海马神经元的生存环境，那么它对患病的大脑环境是否也能产生同样的效果呢？
在2023 年发表于《科学》 杂志的一项研究中，Choi 等人使用慢病毒在AD 转基因模型小鼠中过度表达Wnt3 或药物，同时诱导海马神经元再生，报道慢病毒过度表达BDNF 模拟运动的效果。 15]。我们发现小鼠的认知功能明显改善。
与此同时，在2023 年发表在《自然医学》 号杂志上的一项研究中，注射了-淀粉样蛋白寡聚物（模拟阿尔茨海默病病理学的小鼠模型）的小鼠与没有训练的小鼠相比，经常游泳。运动训练组中，每天游泳训练的小鼠在恐惧调节行为测试中表现更好，突触可塑性也有所改善。
有很多研究表明，运动对于改善大脑环境、强化突触功能、改善认知行为、缓解神经退行性疾病有很大作用，但这些研究都有局限性（小动物模型），不能普遍使用潜力（不同的行为范式）。 ）。从疾病防治到临床“死亡之谷”，我们必须攻克一个又一个基础。
乐观地讲，在新药开发不断受挫和困惑的时代，简单且廉价的运动可以被视为一个很好的辅助手段。你不需要一个豪华的健身房，也不需要每天跑10 公里。稳定地走3000-9000步可能足以征服朋友圈和微信练习中的前5名[17]。
读完这篇文章，何不放下手机，去锻炼一下呢？
参考：
[1] Pevsner J (2023) 达芬奇的大脑研究，《柳叶刀》，393(10179):14651472。
[2] Vince, M.A. (1979)，加速刺激对日本鹌鹑胚胎各种发育指标的影响，实验动物学杂志，208(2), 201212。
[3] Sanes, D.H.Reh, T.A.Harris, W.A. (2011)。
[4] Spirduso, W.W. Clifford, P. (1978)，《老年学杂志》，33, 23-30。
[5] Colcombe, S. Kramer, A.F. (2003)，健身对老年人认知功能的影响：心理科学，14(2), 125-130。
[6] https://en.wikipedia.org/wiki/hippocampus
[7] Zafra, F.Castren, E.Thoenen, H.Lindholm, D. (1991) 谷氨酸和-氨基丁酸递质系统在脑源性神经营养因子和神经生长因子相互作用的生理调节中。海马神经元的合成。美国国家科学院院刊，88(22), 10037-10041。
[8] Neeper, S. A.Gauctemez-Pinilla, F.Choi, J.Cotman, C. (1995)，运动和脑神经营养素，373 (6510), 109。
[9] Park, H. Poo, M.M. (2013)，神经营养素对神经回路发育和功能的控制，《自然评论神经科学》，14(1), 7。
[10] Wrann, C.D. White, J.P. Salogiannnis, J. Laznik-Bogoslavski, D. Wu, J. Ma, D. Spiegelman, B.M. (2013) 运动通过PGC 上调海马BDNF。会指导你。 -1/FNDC5 途径，细胞代谢，18(5), 649-659。
[11] Xu, B. (2013), 运动引起的BDNF 增加(I), 18(5), 612-614。
[12] Li, N. Lee, B. Liu, R. J. Banasr, M. Dwyer, J. M. Iuta, M. Duman, R. S. (2010) mTOR 依赖性突触形成的基础。 NMDA 拮抗剂的作用，《科学》，329(5994), 959-964。
[13] 陈凯、郑云、魏家安、欧阳华、黄霞、张峰、……张丽（2023），运动训练提高运动表现。学习。 mTOR 的选择性激活，《科学进展》，5(7)，eaaw1888。
[14] Chatzi, C.Zhang, Y.Hendricks, W.D.Chen, Y.Schnell, E.Goodman, R. H.Westbrook, G. L. (2023) 反向BAR 强化诱导的运动诱导突触功能。蛋白质，Mtss1L，eLife，8，e45920。
[15] Choi, S. H. Bylykbashi, E. Chatila, Z. K. Lee, S. W. Pulli, B. Clmenson, G. D. Aronson, J. (2023) 结合成人神经发生和BDNF 模拟运动的影响。认识。阿尔茨海默病小鼠模型的研究，《科学》，361(6406)，eaan8821。
[16] Lourenco, M. V.Frozza, R. L.de Freitas, G. B.Zhang, H.Kincheski, G. C.Ribeiro, F. C. Berman, H. (2023) 运动相关的FNDC5/irisin 促进突触可塑性恢复。阿尔茨海默病模型中的记忆障碍，《自然医学》，25(1), 165。
[17] Rabin, J.S.Klein, H.Kirn, D.R.Schultz, A.P.Yang, H.S.Hampton, O.Pruzin, J. 临床正常老年人的体力活动和-淀粉样蛋白与认知和神经退行性的关联。成人JAMA 神经病学。
Del Maestro, R. F. (1998)，Leonardo da Vinci :神经外科杂志，89(5), 874-887。
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