皮肤是我们身体最大的器官，也是抵御环境中各种负面影响的第一道屏障。我想每个人都经历过皮肤损伤或擦伤，但如果保持伤口清洁并防止感染，几天之内就会愈合。然而，当皮肤受到大面积损伤时，尤其是大面积烧伤，头发的胚芽层被破坏时，情况就不同了。
严重烧伤是急救领域持续存在的问题。当皮肤受损时，它会失去屏障功能，促进液体渗漏和细菌感染。对于烧伤面积超过90%的人，如美达尼龙员工，死亡率超过40%[1]。胚芽层丧失，不可能等待身体自然恢复。挽救生命的唯一方法是植皮。但皮肤从哪里来呢？
我希望伤口能长出皮肤！
最近，索尔克生物研究所的Masakazu Kurita 和同事通过直接重新编程伤口中的细胞，使得在伤口上直接生长皮肤成为可能[2]。该论文发表在《自然》杂志上。
皮肤再生
皮肤损伤修复的一个重要步骤是角质形成细胞从伤口两侧迁移到伤口内[3]。伤口越大，此步骤可能越慢。对于像这样的大伤口，植皮往往是唯一的选择。
然而，植皮也存在很多问题。比如，自体植皮不会引起排异反应，看上去也不错，但大面积烧伤患者，哪里有完整的皮肤适合移植呢？而同种异体皮片只能暂时覆盖伤口，还面临供体来源、感染、排斥等问题。
这些问题可以通过自体颗粒植皮、大面积同种异体皮肤开口植入自体皮肤等方法来克服，但仍存在诸多局限性[4]。
这就是所谓的“切开一大片同种异体皮肤，植入自体皮肤”。换句话说，就是在同种异体皮肤上打一个洞，然后将一小块自体皮肤移植到这个洞里。
图片取自参考文献[4]。
一些科学家正在考虑使用自体干细胞在体外培养皮肤进行移植[5]。科学家还用这种方法治疗大疱性表皮松解症。然而，如果是烧伤，培养可能需要几周时间，这可能会延误治疗。
很高兴看到新皮肤直接从伤口处生长出来。
细胞重编程技术的发展使这成为可能[6]。 Masakazu Kurita及其同事希望将伤口中的细胞直接重编程为表皮祖细胞，从而产生表皮细胞并修复伤口。
重编程说起来容易，但找到正确的重编程方法却不容易。研究人员首先对间充质细胞和脂肪源性基质细胞进行了实验。这两种类型的细胞在伤口愈合中也发挥着重要作用。
通过比较间充质细胞和角质形成细胞的表达谱，研究人员确定了55 个转录因子和31 个可能与角质形成细胞转化相关的microRNA。通过将这些潜在基因一一移植，研究人员最终鉴定出了四个对重编程重要的基因：DNP63A、GRHL2、TFAP2A和MYC（统称为DGTM）。
但在体外，DGTM诱导的上皮组织是粘膜型，没有角质层，而不是像皮肤一样有角质层。然而，考虑到上皮细胞表型与周围环境密切相关[7]，这可能不是问题，因为角质层会在皮肤应该生长的地方自然脱落。研究人员认为是这样。
下一步是验证DGTM 在动物模型中的效果。研究人员从小鼠背部去除皮肤，并将伤口与周围皮肤隔离，以模拟难以愈合的皮肤溃疡。
伤口内无红色上皮细胞
研究人员使用了基因工程小鼠，其上皮细胞发出红色荧光。观察到伤口中不存在上皮细胞。这些伤口确实不会自行愈合。
然后研究人员用负载DGTM 的腺相关病毒感染这些伤口。第18天，研究人员观察了伤口中的上皮细胞。到第28 天，伤口内新的上皮组织开始与伤口周围的皮肤相似。
为了确认这种新上皮的增殖能力，研究人员再次扩大了隔离区。一个月后，隔离区域就长满了新皮肤。至此，Conscience Discovery的研究人员终于解除了皮肤上的屏障。两周内，新皮肤就会融入周围的皮肤。
新皮肤融入周围区域
皮肤长出来了，但是这个新皮肤的屏障功能是什么呢？研究人员测量了染料从外到内的渗透性以及从内到外的失水量。伤口形成的新皮肤的功能与正常皮肤一样。
接下来，研究人员进一步优化了治疗方案。用凝胶装载病毒并将其与生物活性分子成纤维细胞生长因子2 (FGF2) 和Rock 抑制剂结合，将伤口愈合时间缩短至17 天。
尽管功效良好，但这些诱导的上皮祖细胞显示出体外快速增殖的能力。它们会失去控制并变成肿瘤吗？研究人员将这些上皮祖细胞注射到裸鼠体内，并将它们与从小鼠体内分离出的角质形成细胞和——个Hela细胞（一种典型的恶性细胞）进行比较。
诱导的上皮祖细胞未表现出恶性细胞侵袭性
结果，诱导的上皮祖细胞形成光滑、柔软、圆形的结节，比原始角质形成细胞形成的结节稍大。然而，在诱导的上皮祖细胞中没有观察到像HeLa细胞那样的跨筋膜侵袭，甚至在56天后，这些上皮祖细胞仍然保留在注射部位并且没有离开。
当然，这项技术距离临床应用还需要一段时间。主要作者Masakazu Kurita 也表示，“在进入临床试验之前，我们需要进一步研究我们方法的长期安全性，并尽可能提高其效率。”
除了烧伤外，它还有望治疗罕见的糖尿病足部伤口和褥疮，并有望尽快应用于临床。
编辑沉脑岛
除了皮肤再生之外，细胞重编程还有哪些应用呢？快来看看医学趋势吧！
参考：
1. 谢B，肖S C，彭X D，等。严重大面积烧伤的流行病学和结果分析：中国烧伤中心103 例病例的12 年概述。 [J].美国烧伤协会，2012 年，33(3):e127。
2. KURITA M、ARAOKA T、HISHIDA T 等人。伤口驻留细胞的体内重编程产生皮肤上皮组织[J]，2023。
3. Gurtner G C、Werner S、Barlandon Y 等人，伤口修复和再生，Nature，2008，453(7193):314-321。
4.陈小平，《外科学》[M]人民卫生出版社，2013：145-146。
5. Rd G G、O\’Connor N E、Compton C C 等人，用自体培养的人类上皮永久覆盖大面积烧伤伤口，新英格兰医学杂志，1984 年，311(7):448。
6. Srivastava D, Dewitt N. 体内细胞重编程：下一代[J], 2023, 166(6):1386-1396.
冈崎M、吉村K、藤原H 等。指甲基质成纤维细胞通过上皮-间质相互作用诱导非指甲基质角质形成细胞。 [J] 整形外科， 2003, 111(1):286. -290
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本文作者| 孔小凡
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